Применение лучших практик в клинических исследованиях ФМИ

Доктор Патрик Пикавет, врач по образованию, присоединился к ФМИ более семи лет назад, работав до этого в Университетской больнице в Мангейме, а затем в фармацевтической промышленности. С тех пор Патрик занимал несколько должностей в ФМИ, в том числе и позицию директора по клинической оценке, отвечая за планирование и проведение клинических исследований наших бездымных продуктов. С начала 2017 года в качестве директора по медицинским вопросам Патрик помогает определить следующие шаги в стратегии по программам оценки и участует в информировании научного и медицинского сообщества о наших научных данных.

 

Не могли бы вы подробнее рассказать, чем может заниматься врач в ФМИ?

В ФМИ существует большой спектр задач, которые могут выполнять врачи. Например, у нас есть ученые-медики и клиницисты, которые контролируют научные и медицинские аспекты наших исследований c участием добровольцев. Так же, как и в любой другой компании, проводящей такие исследования, у нас есть сотрудники по медицинской безопасности, которые отвечают за благополучие и безопасность участников наших клинических исследований. Так что нет ничего необычного в том, что здесь работает кто-то вроде меня.

 

Каких принципов придерживается ФМИ в своей программе клинических исследований?

Руководство по надлежащей клинической практике (GCP), выпущенное Международным советом по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека, представляет собой набор международно признанных принципов, соблюдения которых при проведении клинических исследований ожидают регулирующие органы во всем мире. Эти руководящие принципы очень обширны и охватывают такие темы, как этичное проведение исследований, защита прав, безопасность и благополучие участников исследования, а также надлежащее документирование всех записей в исследованиях. Как и другие организации, ФМИ придерживается этих принципов в своих клинических исследованиях, а также следует рекомендациям, изложенным в Проекте руководства FDA по табачным продуктам с модифицированным риском (2012 г).

Процессы управления качеством ФМИ основаны на этих стандартах и требуют, чтобы исследователи ФМИ выполняли свою работу этично, использовали научно обоснованные методы и заранее формулировали цель исследования в четком и подробном протоколе. Вся информация, связанная с исследованием, должна быть зафиксирована в точных записях, должным образом сохраненных и защищенных от вмешательства. Записи являются необходимой при проведении исследования документацией и служат доказательством того, что собранные данные прослеживаемы и достоверны, а права всех участников исследования защищены.

Для каждого клинического исследования мы создаем исследовательскую группу ФМИ, которая согласно принципам GCP фокусируется как на разработке отдельных исследований, так и на контроле за проведением исследования со стороны спонсора. В соответствии с общепринятой практикой мы привлекаем квалифицированные контрактные исследовательские организации (КИО) для выполнения работ, связанных с исследованием, включая фактическое проведение исследования, во время которого исследовательская группа ФМИ тесно сотрудничает со своими коллегами из КИО.

 

Как ФМИ обеспечивает безопасность участников своих исследований?

Одним из ключевых принципов GCP и связанных с ним правил является обеспечение безопасности участников исследования. Эти руководящие принципы составляют основу процессов, которые мы применяем в наших исследованиях для обеспечения защиты прав и благополучия субъектов исследования. Важно, что все наши клинические исследования проводятся под постоянным медицинским надзором под ответственностью обученного врача, зарегистрированного в роли главного исследователя (Principal Investigator, PI).

Главный исследователь несет ответственность за управление и документирование потенциальных нежелательных явлений (ожидаемых или неожиданных медицинских эффектов в ходе исследования), которые могут быть связаны или не связаны с исследуемым продуктом. В этом контексте, как спонсор исследования, мы несем ответственность за то, что происходит во время исследования, и поэтому мы можем высказывать мнения или предложения, но в конечном итоге мы должны полагаться на медицинское заключение главного исследователя. Спонсор никогда не может самостоятельно изменять оценку состояния здоровья участников исследования, сделанную главным исследователем, а также принимать решения об отчетности в отношении указанных оценок. 

Одна такая ситуация, иллюстрирующая взаимодействие между ФМИ и главным исследователем, произошла в клиническом исследовании в 2013 году. Во время исследования несколько участников произвели избыточное количество мочи в течение 24 часов, что происходит довольно редко. Субъекты подтвердили, что пили повышенное количество воды в течение каждого из дней исследования, все медицинские тесты были в норме, и у испытуемых не было признаков каких-либо отклонений с медицинской точки зрения. Таким образом, главный исследователь изначально не рассматривал эти события как нежелательные явления. Поскольку зарегистрированные объемы мочи были необычными, ФМИ, как спонсор и в соответствии с GCP, инициировала расследование, чтобы понять причину возникновения этих случаев.

Исследовательская команда ФМИ обсудила эти случаи с КИО и исследовательским центром и решила, что группой обеспечения качества ФМИ должен быть проведен аудит исследования. По результатам аудита выяснилось, что исследовательский центр правильно следовал всем процессам в соответствии с требованиями протокола исследования и принципами GCP, а главный исследователь и персонал должным образом задокументировали случаи и меры реагирования.

После обсуждения с клиническими мониторами исследования, а также с ФМИ, главный исследователь в конечном счете решил отметить эти случаи как нежелательные явления и контролировать потребление воды остальными участниками.

 

Как общественность может убедиться, что ваши данные не подделаны?

GCP предоставляет четкие рекомендации по документированию клинических исследований. Руководящие принципы требуют значительных объемов документации на каждом этапе исследовательского процесса, чтобы обеспечить надежную фиксацию событий, также называемую «основными документами» (essential documents). Документация по клиническим исследованиям должна, кроме того, соответствовать принципам ALCOA (пер. с англ. – соотносимые, читаемые, своевременные, оригинальные и точные), необходимым для обеспечения целостности и прослеживаемости данных и, как следствие, достоверности исследования.

Например, принципы GCP помогли защитить нас от того, что могло бы стать нарушением цепочки хранения образцов в одном из наших клинических исследований в США в 2015 году. Лаборатория, нанятая ФМИ, получила партию образцов из одного из наших клинических центров и обнаружила, что количество полученных образцов было меньше, чем ожидалось, а этикетки образцов не соответствовали записям в транспортной накладной, предоставленной клиническим центром. ФМИ потребовала подробное расследование. Под руководством нашей КИО и под контролем ФМИ лаборатория и исследовательский центр разработали план реконсилляции, который был тщательно задокументирован, а затем исполнен для обнаружения и устранения несоответствий.

С этой целью группа сотрудников, назначенная КИО, вылетела в лабораторию и соответствующий исследовательский центр, проведя несколько дней в обеих организациях, изучая каждый отдельный образец с момента сбора до момента анализа. В результате несоответствия были устранены, а целостность и прослеживаемость данных, собранных из этих образцов, была подтверждена.

Требования GCP возлагают на спонсора исследования ответственность за исследование независимо от уровня его вовлеченности в процесс. Это означает, что наша ответственность, как спонсора исследования, заключается в обеспечении безопасности и благополучия субъектов исследования, а также в целостности исследования. Как я упоминал ранее, роль спонсора во время проведения исследования заключается в наблюдении. Иными словами, спонсор не создает записей, связанных с участниками исследования, что, соответственно, исключает возможность незаметного изменения спонсором таких записей.

 

Какие корректирующие действия предпринимает ФМИ, если не соблюдаются необходимые процедуры?

Если в исследовательском центре не соблюдаются основные принципы GCP, требуются корректирующие действия. В таких случаях ФМИ предпринимала корректирующие действия, вплоть до закрытия конкретной исследовательской площадки.

В таких случаях ФМИ следует строгому и структурированному процессу, определенному нашей системой управления качеством, основанной на принципах GCP. Все начинается с аудита For-Cause: расследования на месте группой обеспечения качества ФМИ или сторонней организацией. Если такой аудит обнаружит несоответствие GCP, которое может повлиять на безопасность участников исследования, этичность или достоверность нашего исследования, то результатом может быть прекращение сотрудничества с исследовательским центром. Подобные ситуации характерны не только для табачной индустрии — они также происходят в клинических исследованиях, проводимых фармацевтической и другими отраслями. И это одна из причин, почему принципы GCP так важны. Они регулируют ежедневную работу исследовательских групп и обеспечивают должное документирование принимаемых решений.

Один случай произошел на очень ранних этапах проведения исследования в Японии в 2013 году — еще до публикации исследования на ClinicalTrials.gov. Во время обычного контрольного визита, КИО, наблюдавшая за исследованием, заметила несоответствия GCP, что инициировала аудит For-Cause, проведенный группами обеспечения качества КИО и ФМИ.

Аудит подтвердил выявленные несоответствия требованиям протокола исследования и принципам GCP. Как следствие, эти проблемы побудили ФМИ немедленно закрыть эту исследовательскую площадку. Однако мы смогли успешно завершить исследование, набрав требуемое протоколом количество субъектов в другом исследовательском центре.

 

Насколько часто происходит закрытие центров?

Применяемые нами стандарты и средства контроля разработаны, чтобы помочь избежать таких инцидентов, как закрытие центра. Но они случаются не только у нас, но и в любой отрасли, проводящей клинические исследования, например, в фармацевтической. Примеры можно найти в интернете. Компании, проводящие клинические исследования, в том числе ФМИ, имеют несколько упреждающих средств контроля для обеспечения целостности исследования и соблюдения GCP. Как и в случае с международными фармацевтическими компаниями, эти средства контроля также предназначены для выявления несоблюдения GCP и принятия соответствующих мер по исправлению положения в случае обнаружения проблем.

 

Как вы проверяете квалификацию исследовательских центров и персонала и как вы обучаете исследовательские центры, особенно если они не говорят по-английски?

Принципы GCP требу.т, чтобы весь исследовательский персонал, участвующий в клинических исследованиях, имел квалификацию для обеспечения надлежащего проведения исследования. Поэтому перед началом исследования наши КИО проводят так называемый квалификационный визит для каждого потенциального исследовательского центра. Эти визиты проводятся в очном режиме и предназначены для рассмотрения и оценки квалификации, опыта, возможностей персонала площадки и пригодность центра для проведения исследования. Затем это документируется в Отчете о квалификационном визите, который ФМИ получает до утверждения объекта для участия в исследовании. И последнее, но не менее важное: каждое исследование и главный исследователь для каждого исследовательского центра проверяются и утверждаются Институциональным контрольным советом (Institutional Review Board, IRB) до проведения исследования.

Чтобы обеспечить правильное понимание со стороны персонала, участвующего в наших исследованиях, который не говорит по-английски, протокол, брошюра исследователя (краткое изложение всей соответствующей информации об изучаемом продукте) и другая исследовательская документация при необходимости переводится на местный язык (например, японский). Они предоставляются главному исследователю и совету (IRB).

Что касается обучения при наличии языкового барьера, мы можем, например, провести учебное совещание (известное как pre-investigator meeting — совещание до проведения исследования) на английском языке для КИО и всех третьих лиц, привлеченных для проведения исследования, которые должны иметь англоговорящий персонал. Затем КИО проводит обучение для каждого исследовательского центра, включая исследователей, на местном языке (т.е. совещание исследователя/начальный визит в исследовательский центр). Сюда входит обучение GCP, протоколу и процедурам исследования, а также электронным системам, используемым в исследовании. Все тренинги и записи об обучении вносятся в Основной файл исследования (Study Master File) и доступны для проверки регулирующими органами в любое время.

 

Есть ли у вас какие-либо заключительные мысли о клинической программе ФМИ?

Клинические исследования — сложное мероприятие, и, как и в любом сложном процессе, мы должны ожидать, что нарушения могут и будут происходить. Вот почему существуют такие стандарты, как GCP: чтобы дать четкие указания по каждому шагу, чтобы свести к минимуму количество проблем, которые могут возникнуть, и дать рекомендации о том, как их решать, когда они возникают.

Именно поэтому ФМИ стремится строго следовать этим стандартам. Руководящие принципы являются неотъемлемой частью не только обеспечения достоверности данных, но и их прозрачности, безопасности участников и общего этического поведения. Мы надеемся, что наша приверженность этим принципам позволит другим увидеть наши исследования тем, чем  мы их считаем: значительным вкладом в развитие современных научных знаний о лучших альтернативах сигаретам для миллионов курильщиков по всему миру.